Marignan (Marignano en Italie, aujourd'hui Melegnano, est une ville à 16 km au sud-est de Milan province de Lombardie). François 1er remporta une difficile victoire contre les piquiers mercenaires suisses qui défendaient le duché de Milan. La bataille démontra comment l'artillerie lourde alliée à la cavalerie pouvait venir à bout des formations serrées des Suisses, qui perdirent alors leur réputation d'invincibilité. Marignan vengea la défaite française à Novare de 1513. François Ier fit traverser les Alpes à son armée et aux 70 canons en bronze dont elle était équipée lors d'une marche que l'on compara à celle d'Hannibal. En approchant du Piémont, il intimida ses ennemis. Les Espagnols retinrent leurs troupes plus au sud, et même les Suisses qui contrôlaient Milan songèrent à négocier. Espérant répéter leur succès de Novare du 06 juin 1513, ces derniers décidèrent finalement d'organiser une sortie et d'attaquer le campement français à Marignan. Ce mouvement rapide bénéficiait d'un certain élément de surprise, mais cette fois les Français mirent moins de temps à former leurs divisions et à armer leur immense batterie de canons. Les Suisses attaquèrent celle-ci en longues rangées de piquiers, comme à leur habitude, mais furent contre-attaqués par la cavalerie française et par les "lansquenets", des mercenaires allemands aussi surnommés la Bande Noire pour leur efficacité, mais aussi leur brutalité. Les Suisses lancèrent des assauts répétés contre l'artillerie, mais leurs formations furent tout d'abord brisées par les tirs de canon, puis harcelées par la cavalerie. Plus tard dans la journée, les Français furent rejoints par des troupes vénitiennes et la défaite suisse devint inéluctable. Grâce à cette victoire, la France de François 1er s'empara de Milan et les Suisses furent chassés d'Italie. Les pertes sont : Français, 4000 sur 40000. Suisses, 10000 sur 20000. Le roi de France se fit armer chevalier par Bayard (Pierre Terrail, seigneur de Bayard 1475-1524), sur le lieu de la bataille, qui ouvrit aux Français la voie de la reconquête du Milanais. La bataille de Marignan a des effets nombreux. Le roi de France signe avec le Pape le concordat de Bologne. C'est désormais lui qui nomme les évêques, archevêques et cardinaux en France, au Pape ensuite de les confirmer. Ce concordat tiendra jusqu'à la Révolution française. François fait également confirmer ses droits sur la Lombardie, mais le traité ne tiendra pas. Surtout, la Suisse signe avec la France le traité de Paix perpétuelle de Fribourg qui restera en vigueur jusqu'en 1798, considéré par de très nombreux historiens comme l'acte fondateur de la déclaration de neutralité suisse, effective au XVIIe siècle.