Le règne de François 1er est marqué par de nombreuses guerres avec Charles Quint, alternant avec des périodes de paix. François 1er a entretenu un temps l'espoir de devenir empereur. Mais c'est finalement Charles, roi d'Espagne, qui est élu en juin 1519, sous le nom de "Charles Quint". Il règne sur de nombreux territoires comme les Pays-Bas mais aussi la Franche- Comté, l'Autriche et Naples et rêve de reconstituer l'héritage bourguignon de son arrière-grand-père Charles le Téméraire (1433-1477). Inquiètes de cette nouvelle puissance, la France et l'Angleterre cherchent alors à se rapprocher pour pouvoir lui faire face. Ce sera la rencontre du "Camp du Drap d'or", non loin de Calais. Succession de fêtes, de tournois et de festins qui ne déboucheront finalement sur aucun engagement précis. Les tensions croissantes avec l'empereur conduisent à la reprise de la guerre en Italie en 1523. Lors du siège de Pavie, en 1525, François 1er, est fait prisonnier par le vice-roi de Naples. De Madrid, où il a demandé à être transporté pour pouvoir négocier directement avec l'empereur, il écrira à sa mère : "De toutes choses ne me sont demeurés que l'honneur et la vie sauve". François 1er, obtient finalement sa libération contre la promesse de céder la Bourgogne à Charles Quint, avant, une fois libéré, de décréter ses concessions nulles et non avenues. Pour effacer l'humiliation de la défaite, François 1er, lance une autre guerre, déclarée à Charles Quint en 1528 et conclue rapidement par la "Paix des Dames". L'Empire turc apparaît alors comme la nouvelle puissance menaçante sur les marges du Saint Empire, et Charles Quint préfère avoir la paix du côté français. La Bourgogne n'est finalement pas cédée, et François 1er paie les 2 millions d'écus d'or demandés comme rançon pour libérer ses deux fils, qui avaient pris sa place en captivité. Inquiet quant à lui de la puissance impériale, François 1er conclut de son côté une alliance d'abord secrète. Puis ouvertement déclarée avec le sultan Soliman le Magnifique (1494-1566). Cette alliance couvre François 1er, de désaveu aux yeux des Occidentaux. Elle est contraire au principe selon lequel la chrétienté doit être unie contre l'infidèle ! En 1543, le corsaire Barberousse (1475-1546) ira jusqu'à jeter l'ancre à Toulon, avec l'autorisation du roi, qui compte sur son soutien pour une prochaine guerre en Italie. Sur le plan intérieur, François le, renforce le pouvoir royal. Il établit, grâce au concordat signé à Bologne en 1516, la mainmise royale sur l'Église. S'ils reçoivent du pape l'institution canonique, les évêques, prieurs et abbés sont désormais nommés par le roi. Le fameux édit de Villers-Cotterêts, qui fait du français la langue officielle des documents juridiques, réforme aussi le système judiciaire. Il s'agit de contrôler les nominations aux bénéfices ecclésiastiques, et notamment l'âge des candidats, ce qui impose la tenue de registres. Grâce au premier Code pénal forestier, François 1er interdit la chasse aux roturiers et la réserve aux gentilshommes. La chasse est en effet l'un des plaisirs favoris du roi, qui fait construire le château de Chambord pour s'y livrer à sa guise. François 1er fait par ailleurs transformer le château de Blois et le château de Fontainebleau, qui se dote de la "Porte Dorée" et de la "Galerie François 1er", décorée de stucs par l'artiste Fiorentino Rosso (1495-1540), premier peintre du roi. Protecteur des arts et des lettres, le roi fonde le Collège royal, doté de quatre chaires, et où l'on enseigne les langues anciennes, l'ancêtre du Collège de France.